Entstehung: Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie (TTR-FAP)

Was ist Transthyretin-Amyloidose (TTR-FAP)?

Bei der TTR-FAP handelt es sich um eine seltene Krankheit. Weltweit könnten etwa 8.000 Menschen betroffen sein.

Erste Anzeichen einer Transthyretin-Amyloidose treten meist erst im fortgeschrittenen Erwachsenenalter (zwischen 40 und 70 Jahren) auf. Durch eine Schädigung im Erbgut kommt es zu krankhaft vermehrten Eiweißablagerungen (Amyloid) in unterschiedlichen Geweben des Körpers. Diese können zu Funktionsstörungen des Nervensystems, des Verdauungstraktes, des Herzens und anderer Organe führen. Ohne Behandlung kommt es im Laufe der Jahre zu einer raschen Verschlechterung des Gesundheitszustands. Daher ist es wichtig, die Anzeichen einer TTR-FAP zu erkennen und frühzeitig die entsprechende Therapie einzuleiten.

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TTR-FAP steht für Transthyretin-assoziierte familiäre Amyloid-Polyneuropathie oder für familiäre Transthyretin-Amyloidose. Als Amyloid-Polyneuropathien werden Funktionsstörungen des peripheren Nervensystems bezeichnet, die aufgrund von Eiweißablagerungen in unterschiedlichen Geweben verursacht werden. Das periphere Nervensystem ist der Teil des Nervensystems, der außerhalb des Gehirns und Rückenmarks liegt und u. a. für das Temperaturempfinden zuständig ist. Deshalb sind die ersten Anzeichen einer TTR-FAP zumeist der Verlust des Temperaturempfindens oder andere Sensibilitätsstörungen in den Füßen und Beinen. Schreitet die Erkrankung weiter fort, ist zudem die Bewegung eingeschränkt und die Patienten verspüren ihre Symptome auch in höheren Körperregionen wie den Oberschenkeln und Händen.

Wie entsteht eine Transthyretin-Amyloidose (TTR-FAP)?

Eine TTR-FAP wird durch eine Schädigung im Erbgut (DNA) hervorgerufen. Auf der DNA sind alle Informationen abgespeichert, die für den Bau jeglicher Bestandteile des menschlichen Körpers benötigt werden, wie z. B. für die Produktion von Eiweißen. Kommt es zu Veränderungen auf Abschnitten der DNA, spricht man von einer Genmutation. Bei der TTR-FAP liegt eine genetische Mutation des DNA-Abschnitts vor, der für den Bau des Transthyretin-Eiweißes zuständig ist.

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Bis heute sind über 120 unterschiedliche Mutationen des Transthyretin-Gens bekannt. Die Symptome und Schweregrade einer Transthyretin-Amyloidose können sich je nach Mutation unterscheiden. Die am häufigsten vorkommende genetische Mutation ist Val30Met. Patienten mit dieser Genmutation entwickeln eine rasch fortschreitende Polyneuropathie, Verdauungsprobleme und im Verlauf eine Beteiligung des Herzens.

Bekannte Genmutationen des TTR-Gens:

Tabelle 1: Eigenschaften von weit verbreiteten Transthyretin-Varianten

Was passiert im Körper bei einer Transthyretin-Amyloidose (TTR-FAP)?

Normalerweise ist das Eiweiß (Protein) Transthyretin für den Transport von Vitamin A und Schilddrüsenhormonen im menschlichen Körper verantwortlich. Bei der TTR-FAP ist allerdings die genetische Bauanleitung für das Transthyretin-Protein beschädigt. Daher kommt es zu einer fehlerhaften Produktion, die zu strukturellen Änderungen (Fehlfaltungen) im Eiweiß führt. Verklumpungen mit weiteren defekten Transthyretin-Eiweißen sind die Folge. Diese reichern sich im Gewebe an und führen zu Störungen in den betroffenen Organsystemen. Bei der TTR-FAP sind die Eiweißablagerungen vor allem an den Nerven vorzufinden.

Abbildung 1: Eine genetische Mutation bei Tranthyretin führt zum Zerfall und der Fehlfaltung und hindert das Protein daran, seine Aufgabe zu erfüllen. Tranthyretin kann sich dann zu Amyloidfibrillen zusammenballen. Dies führt letztendlich zu den Schäden, die für die TTR-FAP-Symptome verantwortlich sind.

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Um die Funktion fehlerfrei im Körper erfüllen zu können, müssen Eiweiße nach ihrer Produktion in die richtige Form „gefaltet“ werden. Ein Transthyretin-Molekül besteht normalerweise aus 4 Einzeleiweißen (Homo-Tetramer). Bei einer Transthyretin-Amyloidose führt die Mutation im Transthyretin-Gen zu einer Fehlfaltung des einzelnen Transthyretin-Eiweißes. Die fehlgefalteten Transthyretin-Eiweiße verklumpen und führen zur Bildung von fadenförmigen Strukturen, den Amyloidfibrillen. Ihre Anhäufung in bestimmten Geweben löst die bekannten, bei den Nerven irreversiblen, Funktionsstörungen aus.

Quellen

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